DISCO突破酵素設計壁壘，創造出自然界中不存在的蛋白質。

來自世界各地的研究團隊 加州理工學院 （加州理工學院） 魁北克人工智慧研究所 Mila與幾家頂尖學術機構合作，推出了一種全新的人工智慧系統，能夠設計出自然界中不存在的、用於化學反應的全新酵素。這項成果被視為藥物研發、工業化學和合成生物學等領域的潛在轉折點，這些領域的進展長期以來都受到自然演化限制。

該系統名為 迪斯科 DIffusion（序列-結構協同設計擴散演算法）旨在同時產生蛋白質的胺基酸序列和三維結構。與傳統方法不同，它不需要預先確定蛋白質結構。defi它無需對催化機製或活性位點構型做出任何假設。相反，它只需要一個目標分子，就能獨立建構一個能夠與其相互作用的蛋白質模型。

這項研究工作涉及多個機構，包括加州理工學院、米拉研究所、蒙特利爾大學、麥吉爾大學、劍橋大學、牛津大學和倫敦帝國學院，通訊作者包括諾貝爾獎得主弗朗西絲·阿諾德，這反映了該計畫與已建立的酶工程研究的緊密聯繫。

迄今為止酶設計方式存在的問題

傳統上，酶的設計受到自然進化和計算方法的雙重限制。雖然生物進化產生了高效的催化劑，但它僅探索了相對狹窄的化學轉化子集。許多對工業或製藥應用極具價值的反應在生物界仍然缺失，只是因為它們從未在自然環境中被選擇保留下來。

傳統的計算方法也面臨結構上的限制。其中一個主要限制是需要… defi預先設定催化殘基排列方式需要詳細的機制知識，而這對於新的反應而言往往是難以獲得的。另一個限制在於將蛋白質設計分解為多個步驟，序列和結構被獨立處理。這種分離會導致訊息遺失，因為酵素的功能取決於二者之間的整合關係。

DISCO旨在透過在統一的框架內聯合建模序列和結構來克服這些限制。這個系統在一個過程中同時產生胺基酸序列和原子座標，使得結構和功能關係在生成過程中自然湧現，而不是預先設定。這種方法使系統能夠針對特定的化學靶點提出酶，而無需依賴預先設計的催化藍圖或人類的…defi需要活躍站點。

實驗室結果優於多年的定向演化

DISCO 的實驗驗證主要集中在卡賓轉移化學上，這是一類在已知的生物系統中不會發生的反應，但與現代合成化學，特別是藥物合成，密切相關。

從約20,000個電腦生成的酵素候選物中，篩選出90個用於實驗室測試，測試涵蓋四種反應類型。結果表明，這些酶的性能優於天然進化酶和先前構建的人工酶系統。

在基準環丙烷化反應中，性能最佳的DISCO設計酶實現了4,050次總週轉，產率達72%，超越了早期工程改造的細胞色素P450變體以及先前發表的基於結構化催化模板的計算酶設計。在碳-硼鍵形成反應中，單一未經優化的DISCO設計就超越了以往需要多輪定向進化才能達到的性能水平，活性較基線顯著提高。在碳-氫插入反應中，該系統僅需一步計算即可達到以往需要多輪實驗室進化才能實現的性能。

除了催化性能之外，這些設計也展現出結構上的新穎性。與大型蛋白質結構資料庫相比，許多產生的結構基序與已知的天然蛋白質幾乎沒有相似性。其中一個最有效的設計似乎源自於一種極端微生物中發現的非催化性DNA結合蛋白，儘管其序列相似性有限且沒有已知的酵素功能。由此產生的活性位點幾何結構與已知的生物模板之間存在顯著差異，顯示該系統能夠將現有的蛋白質折疊重新用於全新的化學用途。

經改造的酵素也表現出對突變的適應性。在後續實驗中，隨機誘變產生了多種改良變體，在某些情況下還改變了立體化學結構，顯示生成的結構保留了進化靈活性。這一特性通常被認為對長期實際應用至關重要，因為它允許透過傳統的實驗室方法進行進一步優化。

研究結果表明，酵素設計方法可能需要轉變，不再依賴人工建構的催化假設，而是轉向能夠產生功能性起始點以供進一步進化的生成系統。雖然其更廣泛的意義仍有待充分驗證，但這項工作凸顯了一種日益增長的可能性：此前未曾探索過的化學空間領域如今或許可以透過計算手段進行研究。